方向一：疱疹病毒持续性感染维持及其免疫逃逸机制

人γ疱疹病毒篡改免疫系统和维持潜伏期感染的分子机制：

      人γ疱疹病毒包括EB病毒（EBV）和卡波西肉瘤病毒 (KSHV) 是一种引发多种恶性肿瘤的DNA病毒。该病毒感染人体后在人体内以潜伏感染和裂解复制两种形式存在。潜伏感染对于调节细胞的生长增殖，以及肿瘤的发生和发展具有十分重要的作用。本课题组前期研究发现KSHV和EBV潜伏期关键蛋白均可抑制宿主细胞蛋白抗原递呈能力，降低T细胞的免疫识别，进而促进了病毒在潜伏期细胞中的稳定存在（PLoS Pathogen 2013a）。但是，病毒是如何通过篡改宿主细胞关键基因来逃逸免疫识别和维持病毒潜伏期感染的分子机制目前尚不完全清楚。我们前期工作发现了参与宿主免疫调控的一些关键基因，包括IRF4, STAT6, CIITA，细胞因子IL-4, IL-13及其受体等（Journal of Virology 2010，2015），我们将系统深入地探讨这些分子相关调控机制，以期丰富对病毒持续性感染的认识，为相关病毒性肿瘤诊治提供靶点和策略。

 

病毒如何篡改宿主翻译后修饰促进潜伏感染：

      蛋白翻译后修饰可增加靶蛋白功能的多样性与复杂性，是真核细胞生物调节蛋白质发挥生物学功能的重要方式，对发育、代谢、疾病等众多生理过程均起到关键的调控作用。本课题组聚焦于人类疱疹病毒如何利用泛素化（ubiquitin）与类泛素SUMO（Small Ubiquitin-like Modifier）化修饰促进其自身潜伏感染与致病研究。在KSHV中，我们率先报道KSHV潜伏核抗原LANA蛋白具有SOCS-box-like motif，招募Cul5/Rbx1与Elongin BC，形成泛素化E3连接酶复合体EC5S，发挥降解抑癌蛋白P53的作用（PLoS Pathog 2006; 2012）；另一方面，LANA也具有SIM（SUMO-interacting motif）结构域，既可促进LANA蛋白自身的SUMO化修饰，也可招募包括染色体重塑子KAP1等蛋白在内的转录抑制复合体，维持病毒的潜伏感染(PLoS Pathog 2013a）。最近，我们又解析了与LANASIM相互作用的特异蛋白谱，揭示出其可能涉及的蛋白调控网络，包括宿主细胞周期、DNA复制、mRNA编辑以及染色体稳定等生物学过程(J Virol 2014，Proteomics 2015）。 我们将继续深入探讨泛素化与SUMO修饰相关分子对KSHV及EBV持续感染并致瘤的作用，并寻找其潜在特异性抗病毒药物靶点。