方向二：肿瘤微环境与致瘤病毒相互作用的致病机制

缺氧微环境和致瘤病毒相互作用及其对肿瘤发生发展作用机制：

     肿瘤微环境是肿瘤组织与其周围组织形成的小生态环境，包括肿瘤细胞本身、肿瘤细胞周围的其他各种细胞，以及浸润其中的生物分子和周围理化环境。肿瘤细胞快速生长的特性导致肿瘤细胞恶性增殖速度快于血管的形成，引发肿瘤内部供血不足而导致一定程度或区域缺氧现象出现，最终形成局部缺氧微环境。大量研究结果证实缺氧现象是大多数实体肿瘤微环境的基本特征。缺氧微环境不仅可以影响肿瘤细胞的很多生物学特性，而且会促进肿瘤细胞的生长、浸润、转移、新生血管的生成，以及诱导肿瘤细胞的抗放疗和化疗作用。低氧诱导因子 (hypoxia inducible factors, HIFs),作为一种对氧气敏感的转录因子超家族。缺氧条件下, HIFs在哺乳动物和人体内广泛存在，并主要负责激活多种下游低氧诱导因子的表达，是参与机体缺氧应答的主要分子。本课题组长期致力于致瘤性γ-疱疹病毒和缺氧微环境相互关系的研究。我们前期工作已证实KSHV潜伏期编码的一个关键多功能蛋白LANA可通过EC5S泛素化修饰作用促进肿瘤抑制蛋白P53和VHL的降解，低水平的P53和VHL不能有效抑制HIF-1α,从而导致HIF-1α的大量累积（PLoS Pathogen 2006，2011，2012）。另一方面，KSHV感染的细胞中，可促使HIF-1α进入细胞核，并增加HIF-1α在细胞核中的稳定性和对下游基因的转录活性（J Virol 2007）。这些研究结果有力的说明了致瘤病毒能够通过篡改缺氧信号通路以达到促进病毒感染和肿瘤发生发展。同时，缺氧信号亦能影响KSHV的生活周期。目前本课题组立足于前期有关致瘤病毒和肿瘤微环境研究成果，正进一步探究缺氧微环境条件对染毒细胞间通讯的影响。

酸性微环境和致瘤病毒相互作用及其对肿瘤发生发展作用机制：

  肿瘤细胞在正常供氧情况下也将摄取的大量葡萄糖经糖酵解途径产生乳酸而非进入三羧酸循环，称之为Warburg效应。乳酸作为糖酵解途径最重要的产物与肿瘤细胞生物学行为和临床预后联系紧密。近年的研究发现乳酸紧密参与肿瘤细胞的侵袭转移。肿瘤细胞发生侵袭转移是引起肿瘤患者死亡的首要因素，然而目前仍缺乏提示肿瘤转移风险的可靠生物学指标。本课题组聚焦于人类疱疹病毒相关肿瘤在酸性条件下肿瘤细胞基因表型的转变的以及人类疱疹病毒在此过程中发挥的作用。